《自然》子刊：它有可能成为减肥药中的“二甲双胍”

（原标题：《自然》子刊：它有可能成为减肥药中的“二甲双胍”）

　　2015年5月11日，对全世界10多亿饱受肥胖问题折磨的人来说，是象征希望的一天。

　　这一天，哈佛医学院Umut Ozcan团队在《细胞》杂志发表的一项重磅研究成果[1]。他们发现，从雷公藤根中提取的一种物质——雷公藤红素，能减去肥胖小鼠45%的体重，并可能对2型糖尿病、脂肪肝等疾病有治疗效果！目前，雷公藤红素正在进行I期临床试验[2]。（前排提醒，雷公藤含有剧毒物质，对人体副作用极大，千万不要去尝试）

雷公藤红素在小鼠中表现出来强大的减肥效果

　　作为减肥药，雷公藤红素在小鼠中的效果几近完美。它的作用是提升瘦素的敏感性，既能降低进食欲望，减少能量摄入，又能加快脂肪的消耗。而在饥饿状态下，其作用又会消失，使瘦素回到正常水平，不影响进食；此外，雷公藤红素只针对脂肪组织，不会影响瘦体重（除脂肪以外的体重），与饥饿导致的体重下降效果迥异。这些特点，让它成为最具潜力的减肥药。

　　不过，目前人们只知道，雷公藤红素是通过瘦素起作用的，却不知道它是如何影响瘦素的。中间还存在着认知的鸿沟，让人无法完全放心，也限制了其改进的潜力。

　　最近，Ozcan团队终于揭开了雷公藤红素减肥作用的一个关键环节。他们发现，雷公藤红素的作用，是通过白介素1受体1（IL1R1）介导的。只有IL1R1功能正常时，瘦素才会发挥作用。而若IL1R1缺失，雷公藤红素在小鼠身上表现出来减肥、抗糖尿病、减脂肪肝等效果，则会完全丧失。

　　这个研究加深了我们对雷公藤红素减肥机制的认识，并将指引下一步的研究。相关论文发表在著名学术期刊《自然·医学》上[3]。

左：第一作者Xudong Feng？ 右：Umut Ozcan？

　　现代人普遍了碰到肥胖问题，一个重要的原因在于环境变化得太快了，人体无法适应新的环境。

　　在漫长的历史中，饥饿才是人类的常态。为了应付这种环境，人类进化出了强大的营养物质吸收和储存（合成脂肪）能力，并在饥饿的驱使下寻找食物的动力。

　　进入工业时代后，尤其是现代社会的这几十年，大多数人类已不用再为食物发愁。可是我们的基因还是那个基因，它们不停驱使人类去寻找食物，并高效地将摄入的食物储存起来。由此，才导致了大规模的肥胖问题。

　　肥胖引起的问题相当严重，与癌症、心血管疾病、糖尿病、高血压等诸多疾病息息相关，我们已经做过很多报道了。

肥胖会增加各种疾病的风险

　　1994年和1995年，Friedman和他的合作者分别在《自然》和《科学》上发表两篇具有历史意义的论文，让人类看到了解决肥胖问题的曙光[4，5]。

　　他们发现，脂肪组织分泌的一种激素——瘦素，可以激活下丘脑处的神经元，向大脑传达一种“我吃饱了”的信号，从而抑制食欲。并且，它还可以增加能量消耗，减少脂肪的合成和储存。瘦素的这种作用，就是人类用来调节自身能量平衡的。

　　瘦素作用的发现，打开了肥胖研究的新篇章。它就像一座灯塔，指明了人类解决肥胖问题的方向。

　　但是，人类却在这个方向上搁浅了。因为在很多肥胖者中存在一个严重的问题——瘦素抵抗。

瘦素主要作用于大脑

　　科学家在肥胖小鼠和人类中都观察到，即使血液中的瘦素水平已经很高了，仍然无法激起足够的饱腹感，不能向人类传递中止进食的信号，也不能减少脂肪积累。可以类比糖尿病患者的胰岛素抵抗。

　　瘦素抵抗是肥胖的主要风险因素。

　　有人想到用药物来解除或减轻瘦素抵抗，可在20年的时间内，这种努力无一不以失败告终。

　　不过，科学家还是有一些发现，那就是，内质网胁迫是导致瘦素抵抗的重要原因。

　　2015年，Ozcan团队对1000多能够减轻内质网胁迫的化合物，进行筛选，终于找到了一种能破解瘦素抵抗的药物，也就是文章开头所说的最具潜力的减肥药——雷公藤红素。

雷公藤红素提取自雷公藤的根

　　但是，雷公藤红素到底是如何增强瘦素作用的呢？目前还不是很清楚。

　　Ozcan团队继续进行了深入探索。

　　考虑到瘦素主要是通过下丘脑起作用的，研究人员用雷公藤红素处理了小鼠后，对小鼠下丘脑的转录组进行了分析，发现雷公藤红素要通过白介素1受体1（IL1R1）起作用。

　　雷公藤红素可以增加IL1R1的表达，并增强整条信号通路。

　　如果将IL1R1敲除，雷公藤红素将不会有减肥的效果，小鼠进食也不再受控制。并且，无论是外周系统，还是中枢系统的IL1R1，被药物抑制后，都会影响雷公藤红素的减肥效果。

白介素1受体1（IL1R1）对雷公藤红素的作用至关重要

　　原本在雷公藤红素的帮助下，肥胖小鼠的瘦素，能使下丘脑细胞中的STAT3信号通路增强，调控代谢相关基因的表达。可IL1R1的缺失，抵消了这种效果。

　　这说明IL1R1在介导雷公藤红素的效果中，发挥了关键作用。这为我们继续深入研究雷公藤红素的作用机制，开了个好头。同时也揭示了免疫信号与代谢信号之间的交汇，为未来开发更多更好的减肥药奠定基础。

　　其实，人们发现的雷公藤红素作用机制不止于此。

　　之前有研究发现，雷公藤红素能将小鼠皮下的白色脂肪转化为棕色脂肪转，并加速棕色脂肪的消耗[6]。

　　此外，2017年，厦门大学的张晓坤教授发现，雷公藤红素能靶向线粒体，抑制炎症反应，进而挽救小鼠因高脂饮食的导致肥胖[7]。

　　这些研究都说明，雷公藤红素能从多个方面治疗肥胖疾病。

　　不过，再次提醒大家，不要擅自去尝试雷公藤，它含有多种剧毒物质，对肝脏、神经系统、肾脏等都有毒害作用。

　　雷公藤红素在人体是否有效，还是要看临床试验的结果，现在只需耐心等待。

　　最后，希望雷公藤红素能像青蒿素一样，为人类的健康做出重要贡献。

　　参考资料：

　　[1] Liu J， Lee J， Hernandez M A， et al。 Treatment of Obesity with Celastrol[J]。 Cell， 2015， 161(5)！ 999-1011。

　　[2]

　　[3] Xudong Feng et al。 IL1R1 is required for celastrol’10。1038/s41591-019-0358-x

　　[4] Zhang Y， Proenca R， Maffei M， et al。 Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue。[J]。 Nature， 1994， 372(6505)！ 425-432。

　　[5] Halaas J L， Gajiwala K S， Maffei M， et al。 Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene。[J]。 Science， 1995， 269(5223)！ 543-546。

　　[6]？Weisberg S， Leibel R， Tortoriello D V， et al。 Proteasome inhibitors， including curcumin， improve pancreatic β-cell function and insulin sensitivity in diabetic mice[J]。 Nutrition Diabetes， 2016， 6(4)。

　　[7]？Hu M， Luo Q， Alitongbieke G， et al。 Celastrol-Induced Nur77 Interaction with TRAF2 Alleviates Inflammation by Promoting Mitochondrial Ubiquitination and Autophagy[J]。 Molecular Cell， 2017， 66(1)！ 141-153。

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